Dorothy, comme ses frères et sa sœur, reçoit une éducation très stricte, conforme à son milieu aristocratique proche de la famille royale d’Angleterre. Pendant quatre ans, elle étudie la peinture à la Slade, où elle rencontre Carrington, Gertler et Bomberg. Brett, qui gardera ce simple nom comme signature, est atteinte de troubles auditifs qui l’handicapent. Grâce à son père, elle dispose d’un atelier et fréquente un temps le groupe d’intellectuels Bloomsbury. L’amitié avec le couple Lawrence est déterminante : elle part vivre au Nouveau Mexique avec eux.
C’est grâce au portrait de Dora Carrington que Brett se fait connaître en 1916 ; elle brossera celui de nombreuses autres célébrités. Elle traite avec beaucoup d’émotion les événements de la Première Guerre mondiale. Ce sont ses toiles sur les Amérindiens qui confirment sa notoriété et restent associées à son nom : elle peint les cérémonies auxquelles elle est invitée, recréant l’atmosphère étrange de ces moments sacrés dans des compositions minutieuses et avec des couleurs riches.
Une grande rétrospective rend hommage à son œuvre en 1980, au Nouveau Mexique.